Какие жиры больше вредят метаболизму? Насыщенные животные (в основном) жиры или полиненасыщенные (растительные, особенно, омега-6) разрушают здоровье и способствуют ожирению? Некоторое прояснение по этим вопросам можно наблюдать в интересных, дотошных экспериментах над мышами, описанными в этом письме.
Полиненасыщенные жирные кислоты (линолевая кислота омега-6, омега-3) распадаются на токсичные вещества
В результате перекисного окисления липидов (пероксидация ненасыщенных жиров свободными радикалами) омега-6 полиненасыщенные жирные кислоты (линолевая кислота) распадаются на токсичные соединения. Например, акролеин, малондиальдегид и 4-гидроксиноненал (4-HNE). Если они не обезвреживаются антиоксидантами (например, глутатион, витамин Е), то по цепной реакции создают всё больше радикалов, повреждая окружающие ткани. В отличие от ненасыщенных жиров (омега-3,6,9), насыщенные жиры гораздо более устойчивы к спонтанному окислению и радикальной атаке. Основным источником перечисленных выше токсинов в животном теле являются полиненасыщенные жиры (омега-3,6).
Обезвреживание (детоксикация) продуктов перекисного окисления полиненасыщенных жирных кислот на примере 4-гидроксиноненала (4-HNE)
В случае 4-гидроксиноненала (4-HNE) одним из важнейших ферментов, нейтрализующих его, является митохондриальная альдегиддегидрогеназа (ALDH2). Этот же фермент участвует в окончательной детоксикации алкоголя (спирт — этанол). В случае снижения эффективности этого фермента (например, мутации ALDH2*2) человек не только плохо переносит алкоголь, но и накапливает токсичный 4-гидроксиноненал (4-HNE) в тканях, отравляющий жизнедеятельность организма.
Как мышей “заразили” дефицитом фермента, обезвреживающего омега-6 растительные масла и алкоголь
Учёные исследовали метаболизм 4-гидроксиноненала в подопытных животных при разных условиях. Например, подселили мышам человеческую мутацию (ALDH2*2) митохондриальной альдегиддегидрогеназы, свойственную азиатам. Вторая группа мышей имела типичный для вида генотип. Затем, на обеих группах мышей проверили две диеты. Первая — стандартный корм для лабораторных грызунов, содержащий 13.5% калорий в виде жира (~21% – омега-6 линолевая кислота) и 58% калорий в виде углеводов (~84% крахмалом). Вторая — специальный рацион, разработанный для скорейшего набора жира животными. Эта диета содержит 58% калорий из жира (из них 7% соевое масло, остальное кокосовое) и 12,5% калорий из сахарозы (глюкоза + фруктоза).
Если проще, то сравнили высокоуглеводное, низкожировое, крахмалистое питание с высокожировым, низкоуглеводным (но все угли представлены сахаром). А сравнивали в двух видах мышах: одни с обычным метаболизмом, а другие с намеренно ослабленной способностью к обезвреживанию 4-гидроксиноненала (4-HNE). Мышей не ограничивали в питании и физической активности. С возраста 4 недель их кормили тестовыми диетами 24 недели.
Как на развитие мышат подействовал обычный корм для грызунов: бурый и белый жир
На стандартном корме для грызунов обе группы мышат показали примерно одинаковые результаты. Они набрали сравнимые количества массы тела. Но у группы мышей с ослабленной детоксикацией продуктов спонтанного окисления полиненасыщенных жирных кислот развилось меньше бурого жира. В отличие от белого жира, который только копит энергию, бурый жир больше отвечает за обогрев окружающего пространства. Он почти не хранит жиры, а сжигает их в митохондриях. Других отклонений у мутантов с выключенной детоксикацией растительных жиров на высокорахмалистой низкожировой диете не было.
Что стало с мышами на высокожировой диете с сахаром: вес тела, жирность. Ожирение органов и начало метаболического синдрома.
На специальной диете, взывающей ожирение, мышата-мутанты набрали существенно больше в общей массе тела, чем обычные мыши. В основном это оказался жир. Его отложилось больше во всех частях организма, включая висцеральный жир (вокруг внутренних органов) и эктопический жир (внутри органов: в печени, мышцах). Ещё их жировые клетки (адипоциты) сильнее выросли в размерах (гипертрофия адипоцитов), чем у обычных мышей. У последних они незначительно увеличились в количестве (гиперплазия адипоцитов). И в жировой ткани мутантов был более выражен некроз — гибель клеток.
В сравнении со стандартным кормом, обычные мыши на высокожировой диете с сахаром набрали существенно большую массу тела. И отложили жир в те же самые места. Значит, описанная диета действительно смещает обмен веществ в сторону накопления жира, замедляя его. И к этому оказались предрасположены организмы с обычным метаболизмом, хотя мутанты пострадали существенно больше. Потенциально, эти признаки говорят о начинающемся метаболическом синдроме, ожирении печени (неалкогольная жировая болезнь печени).
Высокожировая диета с сахаром — влияние на углеводный и жировой обмены
На стандартном питании для грызунов (много крахмала, мало жиров) оба типа мышат одинаково ответили на оральный глюкозотолерантный тест (ОГТТ). И концентрация сахара, инсулина в их крови почти не отличались. На жирогенном рационе (много жира + сахар) даже у обычных мышей нарушился углеводный обмен. У них ослабла чувствительность тканей к инсулину, что ошибочно называют инсулинорезистентностью в настоящее время. Но ещё сильнее пострадал углеводный обмен мышей с мутацией митохондриальной альдегиддегидрогеназы (ALDH2*2). В их крови было больше инсулина, сахара натощак и им потребовалось больше инсулина, чтобы снизить глюкозу крови во время глюкозотолерантного теста.
Конечно, уровень холестерина был выше всех у мышей-мутантов на жирогенной диете.
Как изменились расход энергии (скорость метаболизма), переносимость холода и способность к обогреву (адаптивный термогенез) на жирогенном питании
У мышей со сниженной способностью к детоксикации омега-6 жиров ухудшилась переносимость холода. После испытания холодом их температура тела дольше оставалась сниженной, в сравнении с обычными мышами. В принципе, их базальная температура тела была заметно ниже, чем у обычных мышей. У них замедлилась скорость обмена веществ, но количество съедаемой энергии из пищи не отличалось от обычных мышат. Этим фактом исследователи заключили, мыши-мутанты были склонны к ожирению из-за снижения расхода энергии, но не потребления лишних калорий.
Окисление жира, потребление кислорода, повреждение ферментов на высокожировой диете с сахаром и соевым маслом
У обычных мышей на жирогенной диете обнаружилось повреждение 10 белков-ферментов митохондрий, участвующих в добыче энергии из пищи. В мышах с мутацией митохондриальной альдегиддегидрогеназы (ALDH2*2) таких белков найдено 20. В том числе были повреждены ферменты (сформировались белковые аддукты), участвующие в сжигании жира. А также досталось белкам электрон-транспортной сети (ETC) митохондрий.
В обеих группах белки были повреждены 4-гидроксиноненалем (4-HNE). Он образуется при перекисном окислении полиненасыщенных жирных кислот (омега-3,6). При мутации ALDH2*2 снижается способность организма быстро избавляться от 4-гидроксиноненаля (4-HNE). В результате повреждения у мышей снизились потребление кислорода тканями, способность сжигать жир. Конечно, больше всего досталось мутантам. Эти нарушения в структуре и работе энзимов могут объяснить описанные ранее замедление обмена веществ, снижение температуры тела, угнетение адаптивного термогенеза.
Как мышей вылечили от отравления продуктами распада омега-6,3 жиров (линолевая кислота)
После применения жирогенной диеты в мышах-мутантах, на них проверили лекарство, стимулирующее митохондриальную альдегиддегидрогеназу. Сегодня известно только рабочее имя медикамента, но не химическое название. Это AD-9308. Он стимулирует фермент к обезвреживанию ядовитого 4-гидроксиноненаля (4-HNE). Этот препарат стали добавлять в воду обоих видов мышей на фоне жирогенной диеты.
Чем выше была дозировка препарата:
- Тем ниже в крови определялась концентрация токсичного 4-гидроксиноненаля (4-HNE). Он образуется при распаде линолевой кислоты омега-6. Она попадала в организм мышей с соевым маслом.
- Тем меньше мыши набирали жировой вес с возрастом. Во всех возможных частях тела накопление лишнего жира была замедлено. При росте дозировке они сохраняли меньше лишнего жира вокруг органов, в печени (жировой гепатоз), мышцах.
- Тем ниже были глюкоза, инсулин сахар крови. Конечно, улучшился и глюкозотолерантный тест. Это наблюдалось в обоих видах мышей на высокожировой диете с сахаром.
Митохондриальная альдегиддегидрогеназа предотвращает метаболические болезни
Таким образом, AD-9308 облегчил или даже устранил последствия жирогенной экспериментальной диеты в обоих видах мышей. По результатам видно, что мышам с мутацией ALDH2*2 требуется более высокая доза, так как фермент, стимулируемый лекарством, изначально ослаблен. В целом, усиление фермента митохондриальная альдегиддегидрогеназа предотвратило метаболический синдром, диабет второго типа, ожирение тела и органов, снижение метаболизма у мышей на жирогенной диете.
В результатах исследования всё довольно очевидно. И заключения напрашиваются сами собой. Однако формальная доказательная медицина запрещает делать громкие выводы из опытов над животными. Тем более, они запрещают на основе животных экспериментов делать выводы для людских тел. Хотя здесь наглядно показано, как работает людская мутация в метаболизме. Хоть это и грызуны, но базовые принципы работы ферментов и детоксикация омега-6 происходит одинаково во многих животных.
Пока эксперимент не повторили в людях остаётся только делать вывод каждому за себя, молча.
Вместо вывода и заключения вопросы
Однако можно подбросить в воздух вопросы. Например, высокожировая, сахарная диета с 7% соевого масла способствует развитию сахарного диабета 2 типа. И в обычном обмене веществ, и в ослабленном. Интересно, что именно играет в её дизайне решающую, жирообразующую роль: сахар, насыщенные жиры из кокосового масла или омега-6 из соевого масла? Из сахара и насыщенного жира токсины типа 4-гидроксиноненала (4-HNE) не образуются. Они исходят из распада алкоголя и полиненасыщенных жиров (омега-3,6). От чего организм набирает вес и болеет больше? От больших количеств насыщенного жира на фоне сахара? Или от отравления метаболизма даже небольшими количествами растительных масел? Кстати, другими ферментами, обезвреживающими 4-гидроксиноненал (4-HNE) являются глутатионтрансферазы. В других экспериментах над мышами их “выключение” привело к таким же результатам, как ослабление митохондриальной альдегиддегидрогеназы.
И немного о людях
Мутация гена ALDH2 распространена у жителей восточной Азии. Это снижает ферментативную активность митохондриальной ALDH2. Эти самые жители восточной Азии плохо переносят алкоголь. У них быстрее наступает интоксикация, чем у остальных при тех же дозах. У них же быстрее развивается ожирение печени (стеатоз печени), сахарный диабет второго типа, метаболический синдром, чем у остальных приматов при одинаковом проценте жира в организме. В эксперименте показано, что такие проблемы случаются у животных с ослабленной способностью обезвреживать полиненасыщенные растительные жиры. А они обезвреживаются, в том числе, и тем ферментом, на который слабы азиаты, не переносящие алкоголь.
В конце концов, есть научные публикации о связи мутации митохондриальной альдегиддегидрогеназы с современными болезнями. Например, болезнями сердца и сосудов (атеросклероз), Альцгеймера, Паркинсона, метаболического синдрома в человеческом организме.
A common East Asian-specific ALDH2 mutation causes obesity and insulin resistance. therapeutic effect of reducing toxic aldehydes by ALDH2 activation
Bio Journal | Журнал Био: 🌍WEB ✈️Telegram 🔈Zen 👥Facebook ✔️Vkontakte 🌐Linkedin 📩TenChat